Diabète Mitochondrial (MIDD)

Le diabète mitochondrial MIDD (Maternally Inherited Diabetes and Deafness) est une maladie génétique rare causée par une mutation de l'ADN mitochondrial, le plus souvent la mutation m.3243A>G dans le gène MT-TL1 codant un ARN de transfert. Contrairement aux mutations chromosomiques classiques, les mutations mitochondriales se transmettent exclusivement par voie maternelle, un homme atteint ne transmet pas la maladie à ses enfants. Le diabète résulte d'un dysfonctionnement des mitochondries dans les cellules bêta pancréatiques, qui dépendent fortement de la phosphorylation oxydative pour produire l'ATP nécessaire à la sécrétion d'insuline. Sans ATP suffisant, la détection du glucose et la sécrétion d'insuline en réponse aux repas sont altérées.

La mutation m.3243A>G affecte la chaîne respiratoire mitochondriale dans tous les tissus de l'organisme, mais certains organes très dépendants de l'énergie mitochondriale sont particulièrement touchés : les cellules bêta pancréatiques (diabète), les cellules ciliées de l'oreille interne (surdité), le muscle cardiaque (cardiomyopathie), et les neurones (en cas de syndrome MELAS complet). La proportion de mitochondries porteuses de la mutation (l'hétéroplasmie) varie d'un tissu à l'autre et d'une personne à l'autre, ce qui explique en partie la diversité des tableaux cliniques. Les cellules bêta du pancréas, incapables de produire assez d'ATP, ne peuvent pas détecter correctement l'hyperglycémie ni sécréter l'insuline en réponse au glucose.

Le MIDD toucherait jusqu'à 1 % des personnes diabétiques (Murphy R. et al., Diabetic Medicine, 2008). La mutation m.3243A>G en est la cause la plus fréquente (Maassen J.A. et al., Diabetes, 2004). Dans une étude multicentrique française de 54 patients porteurs de cette mutation, une surdité neurosensorielle était présente chez presque tous ; le diabète n'était pas insulinodépendant au début chez 87 % d'entre eux, mais 46 % sont passés à l'insuline après environ 10 ans d'évolution (Guillausseau P.J. et al., Annals of Internal Medicine, 2001).

Le MIDD nécessite une surveillance multidisciplinaire : endocrinologue, ORL (audiogrammes réguliers), cardiologue (recherche de cardiomyopathie), ophtalmologue (atteinte maculaire évocatrice du MIDD), et neurologue si signes de MELAS. L'insuline devient le plus souvent nécessaire au fil des années. La metformine n'est pas contre-indiquée en tant que telle par son RCP, mais elle est généralement évitée dans le MIDD, parce qu'elle interfère avec la fonction mitochondriale (risque théorique d'acidose lactique) : c'est la position de l'équipe d'Exeter (diabetesgenes.org) et de la revue de Murphy R. et al. (Diabetic Medicine, 2008). Une revue de 2026 la juge envisageable avec surveillance, en décision partagée (Chaudhry A. et al., Diabetes, Obesity and Metabolism). La décision revient au diabétologue. La supplémentation en coenzyme Q10 est parfois proposée, avec des preuves limitées. Une consultation génétique est indispensable pour le conseil familial.